Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol buben Drum Song Xuezhi před 1 turné Jinsong 1 – The new 1, 2
【Abstrakt】 Borosilikátové sklo je široce používaný obalový materiál a nádoba na roztok ve farmaceutickém průmyslu.Ačkoli má vlastnosti vysoké odolnosti, jako je hladkost, odolnost proti korozi a odolnost proti opotřebení, kovové ionty a silanolové skupiny obsažené v borosilikátovém skle mohou stále interagovat s léčivy.Při analýze chemických léčiv vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) je typickou injekční lahvičkou borosilikátové sklo.Zkoumáním vlivu HPLC skleněných lahviček tří značek na stabilitu solifenacinu sukcinátu, což je slabě alkalická sloučenina, bylo zjištěno, že adsorpce na alkalická léčiva existovala ve skleněných lahvičkách vyráběných různými výrobci.Adsorpce byla způsobena především interakcí protonované amino a disociativní silanolové skupiny a přítomnost sukcinátu ji podporovala.Přídavek kyseliny chlorovodíkové by mohl desorbovat léčivo nebo přidání vhodného podílu organických rozpouštědel by mohlo zabránit adsorpci.Účelem tohoto příspěvku je připomenout podnikům zabývajícím se testováním léčiv, aby věnovaly pozornost interakci mezi alkalickými léčivy a sklem a aby snížily odchylky dat a výzkumné práce odchylek způsobených nedostatkem znalostí o adsorpčních charakteristikách skleněných lahví ve proces analýzy drog.
Klíčová slova: Solifenacin sukcinát, aminoskupina, HPLC skleněné lahvičky, adsorb
Sklo jako obalový materiál má výhody hladkosti, snadné eliminace a odolnosti proti korozi. Korozi, odolnost proti opotřebení, objemová stabilita a další výhody, proto je široce používán ve farmaceutické aplikaci.Medicinální sklo se dělí na sodnovápenaté sklo a borosilikátové sklo podle různých složek, které obsahuje.Mezi nimi sodnovápenaté sklo obsahuje 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikátové sklo obsahuje 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O a K2O a 2%~4% Al2O3.Borosilikátové sklo má vynikající chemickou odolnost díky použití B2O3 místo většiny Na2O a CaO
Vzhledem ke své vědecké povaze byl vybrán jako hlavní nádoba pro tekutý lék.Nicméně borSilikonové sklo, i přes svou vysokou odolnost, může stále interagovat s léčivy. Existují čtyři běžné reakční mechanismy, a to následovně [1]:
1) Iontová výměna: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ ve skle podléhá iontové výměně s H3O+ v roztoku a dochází k reakci mezi vyměněnými ionty a léčivem;
2) Rozpouštění skla: Fosfát, šťavelan, citráty a tartráty urychlují rozpouštění skla a způsobují silicidy.a Al3+ se uvolňuje do roztoku;
3) Koroze: EDTA přítomná v roztoku léčiva (EDTA) může vytvářet komplexy s dvojmocnými ionty nebo trojmocnými ionty ve skle
4) Adsorpce: Na povrchu skla je porušená vazba Si-O, která může adsorbovat H+
Tvorba OH- může vytvářet vodíkové vazby s určitými skupinami v léku, což vede k tomu, že lék je adsorbován na povrch skla.
Většina chemikálií obsahuje slabě bazické aminové skupiny, Při analýze chemických léčiv pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) bude běžně používaná lahvička automatického vzorkovače HPLC, která je vyrobena z borosilikátového skla, a přítomnost SiO- na povrchu skla bude interagovat s protonovanou aminovou skupinou , což umožňuje snížení hustoty léčiva, výsledky analýzy budou nepřesné a laboratorní OOS (Mimo specifikaci).V této zprávě je jako výzkumný objekt použit slabě bazický (pKa je 8,88[2]) lék solifenacin sukcinát (strukturní vzorec je znázorněn na obrázku 1) a vliv několika injekčních lahviček z jantarového borosilikátového skla na trhu na analýzu léčiv je vyšetřován.a z analytického hlediska najít řešení adsorpce těchto léčiv na skle.
1.Zkušební část
1.1Materiály a vybavení pro experimenty
1.1.1 Vybavení: Agilent High Efficiency s UV detektorem
Kapalinová chromatografie
1.1.2 Experimentální materiály: Solifenacin sukcinát API vyrobila Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indie).Solifenacinový standard (99,9% čistota) byl zakoupen od USP.ARgrade draselný dihydrogenfosforečnan, triethylamin a kyselina fosforečná byly zakoupeny od China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol a acetonitril (obě kvalita pro HPLC) byly zakoupeny od Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polypropylenové (PP) lahve byly zakoupeny od ThermoScientific (US) a 2ml jantarové HPLC skleněné lahvičky byly zakoupeny od Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., a Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C jsou použity níže reprezentovat různé zdroje skleněných lahviček).
1.2 Metoda analýzy HPLC
1.2.1 Solifenacin sukcinát a volná báze solifenacinu: chromatografická kolona isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm x 100 mm, 3 um.S fosfátovým pufrem (navažte 4,1 g dihydrogenfosforečnanu draselného, odvažte 2 ml triethylaminu, přidejte jej do 1 l ultračisté vody, míchejte do rozpuštění, použijte kyselinu fosforečnou (pH bylo upraveno na 2,5)-acetonitril-methanol (40:30:30) jako mobilní fáze,
Obrázek 1 Strukturní vzorec solifenacinu sukcinátu
Obrázek 2 Porovnání ploch píku stejného roztoku solifenacinu sukcinátu v PP lahvičkách a skleněných lahvičkách od tří výrobců A, B a C
teplota kolony byla 30 °C, rychlost průtoku byla 1,0 ml/min a objem nástřiku byl 50 ml. Detekční vlnová délka je 220 nm.
1.2.2 Vzorek kyseliny jantarové: za použití YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolona, 0,03 mol/L fosfátový pufr (upravený na pH 3,2 kyselinou fosforečnou)-methanol (92:8) jako mobilní fáze, průtok rychlost 1,0 ml/min, teplota kolony 55 °C a vstřikovaný objem byl 90 ml.Chromatogramy byly získány při 204 nm.
1.3 Metoda analýzy ICP-MS
Prvky v roztoku byly analyzovány pomocí systému Agilent 7800 ICP-MS, režim analýzy byl režim He (4,3 ml/min), RF výkon byl 1550 W, průtok plazmového plynu byl 15 l/min a průtok nosného plynu. byla 1,07 ml/min.Teplota místnosti v mlze byla 2 °C, rychlost zvedání/stabilizace peristaltického čerpadla byla 0,3/0,1 otáček za sekundu, doba stabilizace vzorku byla 35 s, doba zvedání vzorku byla 45 s a hloubka sběru byla 8 mm.
příprava vzorků
Solifenacin sukcinátový roztok: připravený s ultračistou vodou, koncentrace je 0,011 mg/ml.
1.4.2 Roztok kyseliny jantarové: připravený s ultračistou vodou, koncentrace je 1 mg/ml.
1.4.3 Roztok solifenacinu: solifenacinsukcinát se rozpustí ve vodě, přidá se uhličitan sodný a poté, co se roztok změní z bezbarvé mléčné bílé, se přidá ethylacetát.Ethylacetátová vrstva byla poté oddělena a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán solifenacin.Rozpusťte příslušné množství solifenacinu v ethanolu (ethanol tvoří m 5 % v konečném roztoku) a poté zřeďte vodou, abyste připravili roztok o koncentraci 0,008 mg/ml solifenacinu (s roztokem solifenacinu sukcinátu obsaženým v roztoku stejně jako solifenacin koncentrace).
Výsledky a diskuse
··················································· ··
2.1 Adsorpční kapacita HPLC lahviček různých značek
Dávkujte stejný vodný roztok solifenacinu sukcinátu do PP lahviček a 3 značky lahviček autosampleru byly injikovány v intervalech ve stejném prostředí a byla zaznamenána plocha píku hlavního píku.Z výsledků na obrázku 2 je vidět, že plocha píku PP lahviček je stabilní a nedochází k téměř žádné změně po 44 h. Zatímco plochy píku tří značek skleněných lahviček po 0 h byly menší než PP lahvičky a vrcholová plocha se během skladování dále zmenšuje.
Obrázek 3 Změny ploch píku vodných roztoků solifenacinu, kyseliny jantarové a solifenacinu sukcinátu skladovaných ve skleněných lahvičkách a PP lahvičkách
K dalšímu studiu tohoto jevu, solifenacinu, kyseliny sukcinátové, vodných roztoků kyseliny solifenacinu a sukcinátu ve skleněných lahvičkách výrobce Band PP lahví, aby se zjistila změna plochy píku s časem a zároveň sklo
Tři roztoky v lahvičkách byly indukčně spojeny pomocí hmotnostního spektrometru Agilent 7800 ICP-MSPlasma pro elementární analýzu.Údaje na obrázku 3 ukazují, že lahvičky InGlass ve vodném médiu neadsorbovaly kyselinu jantarovou, ale adsorbovaly bezplatnou bázi solifenacinu a sukcinát solifenacinu.Skleněné lahvičky adsorbují sukcinát.Rozsah linacinu je silnější než rozsah volné báze solifenacinu, v počáteční chvíli Solifenacin sukcinát a volná báze solifenacinu ve skleněných lahvičkách.Poměry ploch píku roztoků obsažených v PP lahvích byly 0,94 a 0,98.
Všeobecně se má za to, že povrch silikátového skla může absorbovat část vody, kterou část vody spojuje se Si4+ ve formě OH skupin za vzniku silanolových skupin Ve složení oxidového skla se polyvalentní ionty mohou téměř nepohybovat, ale alkalický kov (jako např. Na+) a ionty kovů alkalických zemin (jako je Ca2+) se mohou pohybovat, když to podmínky dovolují, zvláště ionty alkalických kovů se snadno tečou, mohou se vyměňovat s H+ adsorbovaným na povrchu skla a přenášet se na povrch skla za vzniku silanolových skupin [3-4].Proto může zvýšení koncentrace H+ podporovat iontovou výměnu ke zvýšení silanolových skupin na povrchu skla.Tabulka 1 ukazuje, že obsah B, Na a Ca v roztoku se mění od vysokého k nízkému.jsou kyselina jantarová, solifenacin sukcinát a solifenacin.
vzorek B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
voda 2150 3260 20 Bez detekce 1280 4520
Roztok kyseliny jantarové 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin sukcinátový roztok 2656 5130 380 Bez detekce 2250 2010
roztok solifenacinu 1834 2860 200 Bez detekce 2460 Bez detekce
Tabulka 1 Elementární koncentrace solifenacinsukcinátu, solifenacinu a vodných roztoků kyseliny jantarové skladované ve skleněných lahvičkách po dobu 8 dnů
Kromě toho je z údajů v tabulce 2 vidět, že po skladování ve skleněných lahvích po dobu 24 hodin se pH rozpuštěné kapaliny zvýšilo.Tento jev je velmi blízký výše uvedené teorii
Lahvička č. Rychlost výtěžnosti po skladování ve skle po dobu 71 hodin
(%) Míra zotavení po úpravě PH
Lahvička 1 97,07 100,35
Lahvička 2 98,03 100,87
Lahvička 3 87,98 101,12
Lahvička 4 96,96 100,82
Lahvička 5 98,86 100,57
Lahvička 6 92,52 100,88
Lahvička 7 96,97 100,76
Lahvička 8 98,22 101,37
Lahvička 9 97,78 101,31
Tabulka 3 Desorpční situace solifenacinu sukcinátu po přidání kyseliny
Protože Si-OH na povrchu skla může být disociován na SiO-[5] mezi pH 2~12, zatímco solifenacin se vyskytuje N v kyselém prostředí Protonace (naměřené pH vodného roztoku solifenacinu sukcinátu je 5,34, hodnota pH solifenacinu roztok je 5,80) a rozdíl mezi dvěma hydrofilními interakcemi vedl k adsorpci léčiva na povrchu skla (obr. 3), solifenacin byl časem adsorbován stále více.
Bacon a Raggon [6] navíc také zjistili, že v neutrálním roztoku mohou hydroxykyseliny s hydroxylovou skupinou v poloze vzhledem ke karboxylové skupině Solné roztoky extrahovat oxidovaný křemík.V molekulární struktuře solifenacinu sukcinátu je vzhledem k poloze karboxylátu hydroxylová skupina, která napadne sklo, SiO2 se extrahuje a sklo se eroduje.Po vytvoření soli s kyselinou jantarovou je tedy adsorpce solifenacinu ve vodě ještě zřetelnější.
2.2 Metody, jak zabránit adsorpci
Doba skladování pH
0h 5,50
24h 6.29
48h 6.24
Tabulka 2 Změny pH vodných roztoků solifenacinu sukcinátu ve skleněných lahvích
Přestože PP lahvičky neadsorbují solifenacin sukcinát, ale během skladování roztoku v PP lahvičce se generují další píky nečistot a prodlužováním doby skladování se postupně zvyšuje plocha píku nečistot, což způsobuje interferenci s detekcí hlavního píku .
Proto je nutné prozkoumat metodu, která dokáže zabránit adsorpci skla.
Odeberte 1,5 ml vodného roztoku solifenaciniumsukcinátu do skleněné lahvičky.Po vložení do roztoku na 71 hodin byly rychlosti obnovy všechny nízké.Přidejte 0,1 M kyselinu chlorovodíkovou, upravte pH na přibližně 2,3, z údajů v tabulce 3. Je vidět, že se všechny rychlosti obnovy vrátily na normální úroveň, což ukazuje, že reakce adsorpční doby skladování může být inhibována při nižším pH.
Dalším způsobem je snížení adsorpce přidáním organických rozpouštědel.Připraví se 10%, 20%, 30%, 50% methanol, ethanol, isopropanol, acetonitril v koncentraci 0,01 mg/ml v kapalině solifenacinu sukcinátu.Výše uvedené roztoky byly vloženy do skleněných lahviček, respektive PP lahviček.Při pokojové teplotě Jeho stabilita byla studována.Výzkum zjistil, že příliš málo organického rozpouštědla nemůže zabránit adsorpci, zatímco příliš mnoho organického rozpouštědla povede k abnormálnímu tvaru píku hlavního píku v důsledku účinku rozpouštědla.Lze přidat pouze mírná organická rozpouštědla, aby se účinně zabránilo kyselině jantarové Solifenacin je adsorbován na skle, přidání 50 % methanolu nebo ethanolu nebo 30 % až 50 % acetonitrilu může překonat slabou interakci mezi léčivem a povrchem lahvičky.
PP lahvičky Skleněné lahvičky Skleněné lahvičky Skleněné lahvičky Skleněné lahvičky
Doba uložení 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% ethanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% methanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabulka 4 Účinky různých organických rozpouštědel na adsorpci skleněných lahví
že solifenacin sukcinát je přednostně zadržován v roztoku.Tabulka 4 čísla
Bylo prokázáno, že když je solifenacin sukcinát skladován ve skleněných lahvičkách, použijte
Po zředění roztoku organického rozpouštědla z výše uvedeného příkladu se sukcinát ve skleněných lahvičkách.Plocha píku linacinu během 48 hodin je stejná jako plocha píku PP lahvičky v 0 hodin.Mezi 0,98 a 1,02 jsou data stabilní.
Závěr 3.0:
Různé značky skleněných lahviček pro slabě základní sloučeninu kyseliny jantarové Solifenacin bude produkovat různé stupně adsorpce, adsorpce je způsobena především interakcí protonovaných aminových skupin s volnými silanolovými skupinami.Proto tento článek připomíná společnostem zabývajícím se testováním léků, že při skladování nebo analýze kapaliny nezapomeňte věnovat pozornost ztrátě léku, vhodné pH ředidla nebo vhodné pH ředidla lze předem prozkoumat.Například pro organická rozpouštědla, aby se zabránilo interakci mezi základními léčivy a sklem, aby se snížilo zkreslení údajů během analýzy léčiv a výsledné zkreslení vyšetřování.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaceutické lékové formy – parenterální léky: svazek 3: předpisy, validace a budoucnost.3. vyd.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Chemická odolnost skel K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Krok určující rychlost při dealkalizaci silikátových skel.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Vliv pH a iontové síly na adsorpční lahvičky IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Propagace útoku na sklo a oxid křemičitý od Citrateand
Jiné anionty v neutrálním roztoku.J AM
Obrázek 4. Interakce mezi protonovanou aminoskupinou solifenacinu a disociovanými silanolovými skupinami na povrchu skla
Čas odeslání: 26. května 2022